Die Forscher Mark Abie Horowitz, Adele Framer, Michael P. Hengartner, Anders Sørensen und David Taylor wollten mit ihrer Übersichtsarbeit herausfinden, welche Faktoren das individuelle Entzugsrisiko nach dem Absetzen von Antidepressiva erhöhen. Für ihre Arbeit analysierten sie neun frühere Studien, die Daten über Entzugserscheinungen enthielten. Anhand dieser Analyse entwickelten sie einen vorläufigen Kriterienkatalog, der für die Einschätzung des individuelle Risiko für Entzugssymptome hilfreich sein kann. Dieser Kriterienkatalog (Tabelle 6) findet sich am Ende dieses Artikels.
Abstract:
Übersetzung:
"Die Anpassung des Gehirns an das Vorhandensein eines Medikaments prognostiziert den Entzug bei der Beendigung der Einnahme. Die Folge einer solchen Anpassung wird in der Pharmakologie oft als "körperliche Abhängigkeit" bezeichnet, in Abgrenzung zu Sucht, obwohl diese Begriffe leider in einigen diagnostischen Leitfäden vermischt wurden. Eine körperliche Abhängigkeit von Antidepressiva kann bei einigen Patienten auftreten, übereinstimmend mit der Tatsache, dass einige Patienten Entzugserscheinungen von diesen Medikamenten erfahren.
Es wird angenommen, dass längere Anwendungsdauern, höhere Dosen und spezifische Antidepressiva das Risiko von Antidepressiva-Entzugseffekten beeinflussen, da sie eine größere Anpassung des Gehirns verursachen können. Wir durchsuchten PubMed nach relevanten systematischen Übersichtsarbeiten und anderen relevanten Analysen, um vorhandene Daten zu bestimmenden Faktoren der Häufigkeit, Schwere und Dauer des Entzugs von Antidepressiva zusammenzufassen.
Insgesamt waren die Daten begrenzt. Aus Umfragedaten geht hervor, dass eine längere Einnahmedauer mit einer erhöhten Häufigkeit und Schwere von Entzugserscheinungen verbunden war, was mit einigen wissenschaftlichen Erkenntnissen aus Daten von Arzneimittelherstellern übereinstimmt.
Die Einnahmedauer kann mit der Dauer der Entzugserscheinungen zusammenhängen, aber die Daten sind heterogen und spärlich. Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und Paroxetin sind mit höheren Risiken verbunden als andere Antidepressiva, wobei Daten für einige Antidepressiva fehlen. Höhere Dosen von Antidepressiva haben eine schwache Verbindung mit einem erhöhten Entzugsrisiko, mit einigen Deckeneffekten (ceiling effects)*¹, die möglicherweise Verhältnisse der Rezeptorenbelegung widerspiegeln. Es ist bekannt, dass frühere Erfahrungen mit Entzugserscheinungen zukünftige Risiken vorhersagen.
Basierend auf diesen Daten skizzieren wir einen vorläufigen Kriterienkatalog zur Bestimmung des Risikos von Entzugssymptomen für einen spezifischen Patienten, der für die Bestimmung der Absetzgeschwindigkeit von Bedeutung sein könnte. Angesichts des begrenzten Umfangs der derzeitigen Forschung sollte die zukünftige Forschung darauf abzielen, die Vorhersage des Entzugsrisikos von Antidepressiva zu klären, insbesondere durch die Untersuchung des Entzugsrisikos bei Medikamenten-Langzeitanwendern sowie der Schwere und Dauer der Auswirkungen, um das vorläufige Instrument für Vorhersagezwecke zu verbessern. Weitere Forschung zu den genauen Anpassungsprozessen bei der langfristigen Anwendung von Antidepressiva könnte die Fähigkeit, Entzugserscheinungen für einen bestimmten Patienten vorherzusagen, verbessern."
Zentrale Punkte:
- "Bei einigen Patienten kann eine körperliche Abhängigkeit von Antidepressiva auftreten, die durch die Anpassung des Gehirns an die langfristige Anwendung des Medikaments verursacht wird. Wie pharmakologisch definiert, ist diese körperliche Abhängigkeit ein anderes Phänomen als Sucht und zeigt sich durch ein Medikamentenentzugssyndrom.
- Eine längere Behandlungsdauer mit Antidepressiva kann die Häufigkeit und Schwere und möglicherweise die Dauer des Entzugs von Antidepressiva erhöhen.
- Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und Paroxetin sind im Vergleich zu anderen Antidepressiva mit einem höheren Risiko für Entzugserscheinungen verbunden.
- Basierend auf den Anwendungsmerkmalen von Antidepressiva, wie Art, Dauer, Dosis und früheren Erfahrungen, haben wir ein vorläufiges Instrument entwickelt, um das Risiko von Entzugserscheinungen beim Absetzen abzuschätzen. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Gültigkeit dieses Werkzeugs zu überprüfen."
Teilübersetzung und Zusammenfassung:
Neurobiologie der körperlichen Abhängigkeit und Entzugssymptome von Antidepressiva:
Antidepressiva und physiologische Abhängigkeit:
Die Forscher erläutern: "Alle wichtigen Klassen von Antidepressiva [selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, Monoaminoxidase-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Noradrenalin und spezifische serotonerge Antidepressiva] können bei einem erheblichen Teil der Patienten nach Beendigung oder Dosisreduktion mit Entzugssymptomen verbunden sein, wahrscheinlich als Folge einer körperlichen Abhängigkeit (eine normale neurobiologische Reaktion auf Arzneimittel, die auf das Zentrale Nervensystem wirken) bei diesen Patienten [3, 10, 17, 21,22,23].
Körperliche Abhängigkeit entsteht, weil der Körper und das Gehirn Anpassungen an das Vorhandensein eines Medikaments durchmachen, die dessen Wirkung entgegenwirken, um die Homöostase aufrechtzuerhalten [17, 24, 25]. Der einzige Hinweis auf einen Zustand der körperlichen Abhängigkeit ist das Auftreten von Entzugserscheinungen bei der Reduzierung oder dem Absetzen des Medikaments [20]. Es ist auch klar, dass die überwiegende Mehrheit der Antidepressiva – mit Ausnahme von Tranylcypromin und Amineptin – keine Sucht verursachen, da sie keinen Drang, Verlangen und andere Suchtsymptome hervorrufen [4, 26].
Während der andauernden Verabreichung von Antidepressiva stellt, wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das zentrale Nervensystem wirken, die Neuroadaptation ein neues homöostatisches Gleichgewicht her, indem sich das System an die durch das Arzneimittel hervorgerufenen Veränderungen anpasst. Wenn das Medikament reduziert oder abgesetzt wird, wird die Homöostase gestört, was zu Entzugserscheinungen führt [24, 25, 27]. Anpassungen an das Vorhandensein des Arzneimittels sagen Entzugseffekte vorher, da diese Anpassungen nicht sofort nach dem Absetzen der Medikamente verschwinden, sondern für einige Zeit bestehen bleiben: Die "Diskrepanz" zwischen dem Ausmaß der Arzneimittelwirkung, an die der Körper angepasst wurde, und der geringeren Menge an Arzneimittelwirkung, die er erhält (bei Dosisreduktion oder Beendigung der Einnahme), führt zu Entzugserscheinungen."
Das folgende Diagramm (Figure 1) stellt dieses konzeptionelle Modell der Neurobiologie des Antidepressiva-Entzugs dar:
Fig.1 Konzeptionelles Modell der Neurobiologie des Antidepressiva-Entzugs
"Der schattierte Bereich unter der Kurve, der die Differenz zwischen dem homöostatischen Sollwert und der Konzentration des Arzneimittels darstellt, gibt den Grad des Risikos von Entzugssymptomen an: Je größer die Fläche, desto größer das Risiko. Je größer die Abweichung der Arzneimittelkonzentration vom homöostatischen Sollwert ist, desto größer ist das Risiko."
Antidepressiva-Entzugssymptome
- Häufigkeit von Antidepressiva-Entzugssymptomen:
Die Forscher schreiben: "Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2019 identifizierte 14 relevante Studien, aus denen die Häufigkeit von Antidepressiva-Entzugserscheinungen berechnet werden konnte [5]. Die Häufigkeitsraten lagen zwischen 27 % und 86 %, mit einem Median von 55 % und einem gewichteten Durchschnitt von 56,4 %. Beschränkt man die Analyse nur auf doppelblinde randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) aus dieser Übersichtsarbeit, betrug die Häufigkeit des Entzugssyndroms 53,9 % (sechs RCTs, 731 Teilnehmer) [Tabelle 1] (wobei die Mehrheit der Studien eine Zunahme der beim Entzug aufgetretenen Anzeichen und Symptome [DESS]*² von ≥ 4 verwendete, um ein Entzugssyndrom zu definieren)."
Tabelle 1: Häufigkeit des Entzugs bei doppelblinden RCTs, die in Davies und Read erfasst wurden
Nocebo/Psychosomatische Effekte:
Manche Kritiker vermuten, Entzugssymptome wären psychosomatischer Natur. Die negative Erwartungshaltung einiger Patienten würden zu einem Nocebo-Effekt führen.
Die Forscher erwidern: "Das Auftreten von Antidepressiva-Entzugssymptomen sowohl bei Tieren [16] als auch bei Neugeborenen, deren Mütter Antidepressiva eingenommen haben [42], deutet darauf hin, dass der Prozess in erster Linie physiologisch und nicht psychosomatisch ist. Randomisierte kontrollierte Studien zum Nachweis von Entzugssymptomen verwendeten doppelblinde, placebo-kontrollierte Studiendesigns, sodass Patient und Arzt nicht wussten, ob der Patient mehrere Tage lang weiterhin seine Antidepressiva oder identischen Placebo-Pillen erhielt [41, 43]. Dieses Design minimiert die Rolle von psychologischen Erwartungen oder Nocebo-Effekten und legt daher nahe, dass Entzugseffekte physiologische Folgen des Absetzens der Medikation sind [41]."
Des Weiteren schreiben sie: "Darüber hinaus zeigen Entzugseffekte unter Placebo keinen Zusammenhang mit der Behandlungsdauer, wie dies beim Absetzen von Paroxetin der Fall ist, wo es im Laufe der Zeit zu einer deutlich zunehmenden Divergenz kommt (Figure 2)."
"Daher kann es, wie bei allen gesundheitlichen Symptomen, eine psychologische Komponente für Entzugserscheinungen geben, aber diese ist wahrscheinlich gering."
Figure 2: Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer (vor dem Absetzen) und dem Anteil der Patienten, bei denen Entzugseffekte beim Absetzen von Paroxetin oder Placebo auftraten
- Schwere der Antidepressiva-Entzugssymptome:
Die Forscher erklären: "Der Schweregrad des Entzugssyndroms von SSRIs variiert stark, mit einer Spanne von leichten kurzanhaltenden Fällen, die mit Aufklärung und Beschwichtigung behandelt werden können, bis hin zu schweren Fällen, die erhebliche Störungen der normalen Funktion verursachen [5, 10]. Diese Verschiedenheit der Ausprägung hängt vermutlich mit unterschiedlichen Graden der neurobiologischen Anpassung an Antidepressiva bei Individuen zusammen. In seiner schweren Form wurde in veröffentlichten Fallstudien berichtet, dass das SSRI-Entzugssyndrom mit Ataxie in Verbindung gebracht wird, die zu Stürzen, elektroschockartigen Empfindungen, die das Gehen und Fahren beeinträchtigen [10], und dringenden Konsultationen in Notaufnahmen [46, 48] führt.
Die Entzugsphase ist auch mit einem relativen Anstieg der Suizidversuche um 60 % im Vergleich zu früheren Anwendern von Antidepressiva verbunden [11]. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Suizidversuche als Folge eines Rückfalls entstanden sind, da allgemein angenommen wird, dass ein Rückfall nach dem Absetzen von Antidepressiva mit mehr als 2 Wochen Verzögerung auftritt [49]."
Die Forscher führen aus: "Da eine längere Behandlungsdauer mit einer größeren Häufigkeit und Schwere von Entzugssymptomen verbunden zu sein scheint (siehe unten) [47, 51], treten bei Patienten, die Antidepressiva länger als 8 Wochen einnehmen, häufiger schwerere Entzugssymptome auf."
Tabelle 3: Häufigkeit des Entzugs und Schweregrad (nach numerischer Anzahl von DESS oder Gesamtbeurteilung des Prüfarztes) für spezifische Antidepressiva in doppelblinden randomisierten kontrollierten Studien, die in Davies und Read erfasst wurden [5]
- Dauer der Entzugssymptome:
Die Forscher berichten: "Es gibt signifikante Hinweise darauf, dass Entzugssymptome in einigen Fällen Wochen, Monate oder sogar Jahre anhalten können [13, 50], aber ein gewichteter Durchschnitt der zehn Studien, die in die aktuelle systematischen Übersichtsarbeit einbezogen wurden, war aufgrund der methodischen Heterogenität nicht möglich [5]".
Einflussfaktoren für Antidepressiva-Entzugssymptome:
- Einfluss der Anwendungsdauer auf Häufigkeit, Schwere und Dauer von Entzugssymptomen:
Die Forscher fanden heraus, dass die Dauer der Einnahme ein wichtiger Faktor ist, wobei die Menschen, die die Medikamente jahrelang eingenommen haben, das größte Risiko haben.
Sie führen aus: "Obwohl keine RCTs*³ den Schweregrad der Entzugssymptome im Zusammenhang mit der Behandlungsdauer untersuchten (vielmehr zählten sie nur die Anzahl der Symptome), taten dies Online-Befragungen von Patienten [56, 57]. Obwohl diese Erhebungen möglicherweise verzerrte Proben erfasst haben, deutet die "line of best fit" auf einen deutlichen Gradienten*⁴ zwischen der Dauer der Anwendung und dem Schweregrad (sowie der Häufigkeit) des Entzugssyndroms hin (Abb. 3) [57]."
"Die Dauer der Einnahme von Antidepressiva führt wahrscheinlich zu größeren physiologischen Anpassungen, die das Risiko und die Schwere von Entzugserscheinungen erhöhen [57]. Die Beziehung zwischen der Dauer der Anwendung und dem Risiko von Entzugseffekten scheint auch eine Beziehung zweiter Ordnung zu haben (der Gradient*⁴ zwischen dem Risiko von Entzugseffekten wird im Laufe der Zeit weniger steil), möglicherweise im Einklang mit Deckeneffekten*¹ für die Anpassung."
Figure 3: Zusammenhang zwischen Behandlungsdauer und Schweregrad und Dauer der Entzugssymptomen aus Umfragen unter Antidepressivakonsumenten und Beobachtungsstudien
- Einfluss der Dosis auf Entzugssymptome:
Die Forscher schreiben: "Insgesamt scheint es einen gewissen Zusammenhang zwischen der Dosierung und dem Risiko von Entzugserscheinungen zu geben (wobei höhere Dosen mit einem erhöhten Entzugsrisiko verbunden waren), aber ihr Einfluss ist möglicherweise nicht so stark wie die Einnahmedauer, vielleicht weil höhere Dosierungen aufgrund der hyperbolischen Form ihrer Dosis-Wirkungs-Kurven nur geringe zusätzliche pharmakologische Wirkungen gegenüber den klinisch verwendeten Mindestdosierungen haben [60, 62, 65,66,67]."
Tabelle 4: Zusammenhang zwischen der Dosierung von Antidepressiva und der Häufigkeit von Entzugserscheinungen
- Einfluss des Arzneimitteltyps auf Entzugssymptome:
Die Forscher erklären, dass die Halbwertszeit des eingenommenen Antidepressivum ein möglicher vorherbestimmender Faktor sei.
Sie führen aus: "Es wurde vermutet, dass das Risiko von Entzugssymptomen zwischen verschiedenen Antidepressiva variiert. Dies könnte auf unterschiedliche Halbwertszeiten zurückzuführen sein, wobei Medikamente mit kürzeren Halbwertszeiten schneller eliminiert werden und daher zu einem steileren Abfall des vom System "erwarteten" Inputs führen (Abb. 1) [15]. Dies wird durch die Feststellung gestützt, dass prozentuale Reduktionen der Plasmakonzentrationen von Fluoxetin, Sertralin und Paroxetin nach Beendigung [der Einnahme] einen signifikante Zusammenhang mit dem Auftreten von Entzugserscheinungen zeigten [68]. Ein mehrtägiges Aussetzen von Paroxetin verursacht bei 66–100 % der Patienten Entzugserscheinungen [41, 43], bei Beendigung von Sertralin bei 59–60 % der Patienten [41, 43] und bei Fluoxetin bei 14–77 % der Patienten [41, 43] (doppelblinde RCTs *³, die Medikamente untersuchen, sind in Tabelle 3 zusammengefasst)".
Die Forscher weisen daraufhin, dass Fluoxetin aufgrund seiner längeren Halbwertszeit zeitverzögert Absetzsymptome (2-6 Wochen nach dem Absetzen) hervorrufen kann, die in Kurzzeitstudien nicht erkannt wurden.
Sie schreiben: "Angesichts des verzögerten Einsetzens von Entzugserscheinungen, die durch die lange Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin erwartbar sind, ist jedoch unklar, ob es bei längerer Nachbeobachtung eine größere Häufigkeit von Entzugserscheinungen geben würde. Der Entzug kann seltener sein als bei anderen Antidepressiva."
Paroxetin und Fluoxetin werden beide durch Cytochrom P450 2D6 verstoffwechselt und hemmen so ihren eigenen Abbau. Dies führt zu einen überproportionalen Rückgang der Plasmakonzentrationen während der Dosisreduktion.
Die Forscher erläutern: "Während dieser Effekt für Fluoxetin aufgrund seiner langen Halbwertszeit möglicherweise nicht klinisch bedeutsam ist, ist er für Paroxetin wahrscheinlich signifikant [28]. Darüber hinaus könnte Paroxetin ein schwereres Entzugssyndrom hervorrufen als andere SSRIs, da es die höchste bekannte Bindungsaffinität für die zentrale Stelle des SERT*⁵ aufweist und muskarinische antagoniste Wirkungen sowie moderate Noradrenalin-Transporter-hemmende Wirkungen aufweist [16, 28]."
Risikostufen basierend auf der Art des Arzneimittels:
Die Forscher haben auf der Grundlage einer Übersichtsarbeit von Henssler et al. [15] eine zusammenfassende Tabelle der Risikostufen für Antidepressiva erstellt, ergänzt durch eine Analyse von Anrufen bei einer englischen Medikamenten-Helpline für Probleme im Zusammenhang mit Entzugserscheinungen, sowie eine vergleichende Studie zu Entzugseffekten aus der Pharmakovigilanz-Datenbank der Weltgesundheitsorganisation. Sie weisen darauf hin, dass diese Zusammenfassung nur als vorläufig angesehen werden kann, da für einige der Antidepressiva nur Fallberichte vorgelegen haben.
Tabelle 5: Häufige Antidepressiva, stratifiziert nach dem Risiko von Entzugssymptomen, entstammend von Henssler et al., Anrufe bei einer Entzugs-Helpline, normalisiert auf Rezeptnummern und Analyse von Berichten an einen Pharmakovigilanz-Dienst der WHO
- Andere Vorhersagefaktoren des Entzugsrisikos:
Die Forscher führen aus: "Individuelle Merkmale können das Risiko von Antidepressiva-Entzugssymptomen beeinflussen, die mit der Verstoffwechslung der SSRI, der Empfindlichkeit von SERT*⁵ gegenüber der Abnahme der Erregbarkeit von Nervenzellen und psychologischen Faktoren zusammenhängen [10, 75]."
"Ein klinischer Hinweis auf die Wahrscheinlichkeit eines Entzugs ist eine frühere Erfahrung von Entzugssymptomen, entweder beim versehentlichen Vergessen von Medikamenten (z.B. im Urlaub) oder bei früheren Absetzversuchen. Es gibt wahrscheinlich noch andere Faktoren, die die Häufigkeit und Schwere des Entzugs bestimmen, aber dies wurde nicht umfassend untersucht."
Die Forscher fanden heraus, dass es keine Rolle zu spielen scheint, aus welchem Grund ein Antidepressivum eingenommen wurde. Sie schreiben: "Obwohl das Thema nur begrenzt erforscht ist, deuten die bisher durchgeführten Analysen darauf hin, dass es keinen Unterschied im Risiko von Entzugserscheinungen in Abhängigkeit von der Diagnose gibt, für die das Medikament angesetzt wurde [58]. Dies steht im Einklang mit dem Verständnis, dass es die Wirkung des Medikaments auf das Gehirn ist, das die Entzugseffekte bestimmt [25]."
Stratifizierung*⁶ von Patienten nach dem Risiko von Entzugserscheinungen
Die Forscher erstellten auf der Grundlage der von ihnen identifizierten Risikofaktoren für Entzugssymptome eine vorläufiges Tabelle, um das individuelle Entzugsrisiko einzuschätzen. Die einzelnen Vorhersagefaktoren haben sie dafür nach ihrer Stärke gewichtet.
Sie erläutern: "Aus klinischer Erfahrung ist der stärkste Vorhersagefaktor für Entzugssymptome die bisherige Erfahrung mit Entzugssymptomen (bei einem früheren Absetzversuch, einem Medikamentenwechsel oder nach übersprungenen Dosen), wie sie bei ähnlichen Bemühungen zur Risikobestimmung festgestellt wurden [76], und daher wird dies stark gewichtet (3 Punkte) [Tabelle 6]. Die Anwendungsdauer scheint einen starken Einfluss auf das Risiko von Entzugssymptome zu haben, einschließlich ihrer Schwere, und daher wurde dies stark betont (3 Punkte). Die Art des Antidepressivum (4 Punkte) wurde mit unterschiedlichem Risiko in Verbindung gebracht, genau wie höheren Dosen (1 Punkt), wenn auch in geringerem Maße.
Eine Bewertung dieser Risikofaktoren kann helfen, das Risiko eines Entzugs für eine einzelne Person abzuschätzen (Tabelle 6 Legende), was einen Einfluss auf das vorgeschlagene Absetztempo haben kann, wobei Patienten mit niedrigerem Risiko eher in der Lage sind, schnelleres Absetzen zu tolerieren, und Patienten mit höherem Risiko für langsamere Ansätze ausgewählt werden sollten.
Dieser Ansatz zur Risikoabschätzung kann nur als vorläufig angesehen werden und baut auf ähnlichen früheren Bemühungen auf [76]. Dieses Instrument erfordert eine Validierung*⁷, bevor es allgemein eingesetzt werden kann, um die Wahl von Absetzstrategien in der klinischen Praxis zu leiten."
- Table 6.JPG (135.09 KiB) 7215 mal betrachtet
Referenzen
Quelle: Horowitz, M.A., Framer, A., Hengartner, M.P., et al. (2022). Estimating Risk of Antidepressant Withdrawal from a Review of Published Data. CNS Drugs. https://doi.org/10.1007/s40263-022-00960-y
Erläuterungen:
*¹ Ceiling-Effekt (Deckeneffekt): Totz Dosissteigerung eines Medikamentes kommt es zu keiner Zunahme der Wirkung.
*² DESS, "Discontinuation Emergent Signs and Symptoms Checklist": Checkliste von beim Entzug auftretender Anzeichen und Symptome
*³ RCTs: Abkürzung für doppelblinde randomisierte kontrollierte Studien
*⁴ Gradient: Anstieg oder Gefälle auf einer bestimmten Strecke
*⁵ SERT: Abkürzung für Serotonintransporter
*⁶ Stratifizierung (= Schichtung): Statistischer Prozess, der in der Medizin eingesetzt wird, um Bedingungen, die eine Erkrankung negativ beeinflussen, zu identifizieren und dann in "Schichten" zu ordnen.
*⁷ Validierung: Auf seine Gültigkeit/Eignung hin überprüfen
weiterer Artikel: Forscher identifizieren Faktoren zur Vorhersage des Risikos eines Antidepressiva-Entzugs auf MIA (auf Deutsch anzeigbar)